Įvadas
Farmacijos prasme švari patalpa reiškia patalpą, atitinkančią GMP aseptikos specifikacijas. Dėl griežtų gamybos technologijų atnaujinimo reikalavimų gamybos aplinkai, laboratorinė švari patalpa dar vadinama „aukštos klasės gamybos sergėtoja“.
1. Kas yra švarus kambarys?
Švari patalpa, dar vadinama be dulkių patalpa, paprastai naudojama profesionaliai pramoninei gamybai arba moksliniams tyrimams, įskaitant vaistų, integrinių grandynų, CRT, LCD, OLED ir mikro LED ekranų gamybą ir kt.
Švari patalpa skirta palaikyti itin žemą dalelių, tokių kaip dulkės, ore esantys organizmai ar garinančios dalelės, kiekį. Tiksliau sakant, švarioje patalpoje yra kontroliuojamas užterštumo lygis, kuris nurodomas dalelių skaičiumi kubiniame metre esant nurodytam dalelių dydžiui.
Švari patalpa taip pat gali reikšti bet kokią tam tikrą izoliacinę erdvę, kurioje nustatytos priemonės dalelių užterštumui mažinti ir kitiems aplinkos parametrams, pvz., temperatūrai, drėgmei ir slėgiui, kontroliuoti. Farmacijos prasme švari patalpa yra patalpa, atitinkanti GMP specifikacijų, apibrėžtų GMP aseptikos specifikacijose, reikalavimus. Tai inžinerinio projektavimo, gamybos, apdailos ir eksploatavimo kontrolės (kontrolės strategijos) derinys, reikalingas norint įprastą patalpą paversti švaria. Švarios patalpos naudojamos daugelyje pramonės šakų, kur mažos dalelės gali neigiamai paveikti gamybos procesą.
Švarios patalpos yra įvairaus dydžio ir sudėtingumo, jos plačiai naudojamos tokiose pramonės šakose kaip puslaidininkių gamyba, farmacija, biotechnologijos, medicinos prietaisai ir gyvybės mokslai, taip pat kritinių procesų gamyboje, būdingoje aviacijos ir kosmoso, optikos, kariuomenės ir Energetikos departamento sektoriams.
2. Švarių patalpų plėtra
Šiuolaikinę švariąją patalpą išrado amerikiečių fizikas Willis Whitfield. Whitfieldas, būdamas „Sandia National Laboratories“ darbuotoju, 1966 m. sukūrė originalų švariosios patalpos dizainą. Iki Whitfieldo išradimo ankstyvosiose švariosiose patalpose dažnai kildavo problemų dėl dalelių ir nenuspėjamo oro srauto.
Whitfieldas suprojektavo švariąją patalpą su nuolatiniu ir griežtai filtruojamu oro srautu, kad erdvė būtų švari. Didžiąją dalį integrinių grandynų gamybos įrenginių Silicio slėnyje pastatė trys įmonės: „MicroAire“, „PureAire“ ir „Key Plastics“. Jos gamino laminarinio srauto įrenginius, pirštinių dėžes, švariąsias patalpas ir oro dušus, taip pat cheminių medžiagų talpyklas ir darbastalius integrinių grandynų gamybai „šlapiu būdu“. Šios trys įmonės taip pat buvo teflono naudojimo oro pistoletams, cheminiams siurbliams, šveitikliams, vandens pistoletams ir kitai integruotų grandynų gamybai reikalingai įrangai pradininkės. Williamas (Billas) C. McElroy jaunesnysis dirbo inžinerijos vadovu, braižymo kambario vadovu, kokybės užtikrinimo ir kontrolės specialistu ir dizaineriu trijose įmonėse, o jo projektai papildė to meto technologiją 45 originaliais patentais.
3. Švarios patalpos oro srauto principai
Švariose patalpose ore esančios dalelės kontroliuojamos naudojant HEPA arba ULPA filtrus, taikant laminarinio (vienpusio srauto) arba turbulentinio (turbulentinio, ne vienpusio srauto) oro srauto principus.
Laminarinės arba vienkryptės oro srauto sistemos nukreipia filtruotą orą nuolatiniu srautu žemyn arba horizontaliai į filtrus, esančius ant sienos prie švarios patalpos grindų, arba recirkuliuoja per pakeltas perforuotas grindų plokštes.
Laminarinio oro srauto sistemos paprastai naudojamos daugiau nei 80 % švarios patalpos lubų, siekiant palaikyti pastovų oro srautą. Nerūdijantis plienas arba kitos nesandarios medžiagos naudojamos laminarinio oro srauto filtrams ir gaubtams statyti, kad į orą nepatektų perteklinės dalelės. Turbulenciniam arba ne vienakrypčiam oro srautui naudojami laminarinio oro srauto gaubtai ir nespecifinio greičio filtrai, kad oras švarioje patalpoje būtų nuolat judantis, nors ir ne visi ta pačia kryptimi.
Neapdorotas oras bando surinkti ore esančias daleles ir nustumti jas ant grindų, kur jos patenka į filtrą ir palieka švarią patalpą. Kai kuriose vietose taip pat įrengiamos vektoriaus švarios patalpos: oras tiekiamas viršutiniuose patalpos kampuose, naudojami vėduoklės formos HEPA filtrai, taip pat gali būti naudojami įprasti HEPA filtrai su vėduoklės formos oro tiekimo angomis. Grąžinamojo oro išleidimo angos įrengiamos kitos pusės apatinėje dalyje. Patalpos aukščio ir ilgio santykis paprastai yra nuo 0,5 iki 1. Šio tipo švari patalpa taip pat gali pasiekti 5 (100) švaros klasę.
Švarioms patalpoms reikia daug oro, todėl jose paprastai kontroliuojama temperatūra ir drėgmė. Siekiant sumažinti aplinkos temperatūros ar drėgmės keitimo išlaidas, apie 80 % oro yra recirkuliuojama (jei leidžia produkto savybės), o recirkuliuotas oras pirmiausia filtruojamas, kad būtų pašalintos kietųjų dalelių priemaišos, palaikant tinkamą temperatūrą ir drėgmę, prieš patenkant per švarią patalpą.
Ore esančios dalelės (teršalai) sklando. Dauguma ore esančių dalelių lėtai nusėda, o nusėdimo greitis priklauso nuo jų dydžio. Gerai suprojektuota oro tvarkymo sistema turėtų tiekti šviežią ir recirkuliuotą filtruotą švarų orą į švarią patalpą kartu ir kartu pašalinti daleles iš švarios patalpos. Priklausomai nuo veikimo, iš patalpos paimtas oras paprastai recirkuliuojamas per oro tvarkymo sistemą, kur filtrai pašalina daleles.
Jei procese, žaliavose ar produktuose yra daug drėgmės, kenksmingų garų ar dujų, šio oro negalima recirkuliuoti atgal į patalpą. Šis oras paprastai išpučiamas į atmosferą, o tada 100 % gryno oro įsiurbiama į švarios patalpos sistemą ir apdorojama prieš patenkant į švarią patalpą.
Į švarią patalpą patenkančio oro kiekis yra griežtai kontroliuojamas, kaip ir ištraukiamo oro kiekis. Daugumoje švarių patalpų yra slėgis, kuris pasiekiamas įeinant į švarią patalpą didesniu oro kiekiu nei ištraukiamas oras. Dėl didesnio slėgio oras gali nutekėti pro po durimis arba pro neišvengiamus mažus plyšius ar tarpus bet kurioje švarioje patalpoje. Gero švarios patalpos dizaino raktas – tinkama oro įsiurbimo (tiekimo) ir išmetimo (šalinimo) angų vieta.
Įrengiant švarią patalpą, pirmenybė turėtų būti teikiama tiekimo ir ištraukimo (grąžinimo) grotelių vietai. Įleidimo (lubose) ir grąžinimo grotelės (žemesniame lygyje) turėtų būti išdėstytos priešingose švarios patalpos pusėse. Jei operatorių reikia apsaugoti nuo gaminio, oro srautas turėtų būti nukreiptas nuo operatoriaus. JAV FDA ir ES yra nustačiusios labai griežtas mikrobų užterštumo gaires ir ribas, taip pat galima naudoti oro srauto kameras tarp oro valdymo įrenginio ir ventiliatoriaus filtro bloko bei lipnius kilimėlius. Sterilioms patalpoms, kurioms reikalingas A klasės oras, oro srautas teka iš viršaus į apačią ir yra vienakryptis arba laminarinis, užtikrinant, kad oras nebūtų užterštas prieš jam kontaktuojant su gaminiu.
4. Švarios patalpos užterštumas
Didžiausią švarių patalpų užterštumo grėsmę kelia patys vartotojai. Medicinos ir farmacijos pramonėje mikroorganizmų kontrolė yra labai svarbi, ypač mikroorganizmų, kurie gali būti išskiriami nuo odos ir nusėsti į oro srautą. Švarių patalpų mikrobų floros tyrimas yra labai svarbus mikrobiologams ir kokybės kontrolės personalui, siekiant įvertinti besikeičiančias tendencijas, ypač atliekant vaistams atsparių padermių tyrimus ir tiriant valymo bei dezinfekavimo metodus. Tipinė švarių patalpų flora daugiausia susijusi su žmogaus oda, tačiau bus ir mikroorganizmų iš kitų šaltinių, pavyzdžiui, iš aplinkos ir vandens, tačiau mažesniais kiekiais. Įprastos bakterijų gentys yra Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium ir Bacillus, o grybelių gentys – Aspergillus ir Penicillium.
Yra trys pagrindiniai aspektai, padėsiantys išlaikyti švarią patalpą švarią.
(1). Švaraus kambario vidinis paviršius ir jo vidinė įranga
Principas yra toks, kad svarbu pasirinkti medžiagas, o kasdienis valymas ir dezinfekavimas yra dar svarbesni. Norint laikytis GMP ir pasiekti švaros specifikacijas, visi švarios patalpos paviršiai turi būti lygūs ir hermetiški, be jokių teršalų, t. y. be dulkių ar šiukšlių, atsparūs korozijai, lengvai valomi, kitaip jie sudarys sąlygas daugintis mikrobams, o paviršius turi būti tvirtas ir patvarus, negali įtrūkti, lūžti ar įlenkti. Galima rinktis iš įvairių medžiagų, įskaitant brangias dagad plokštes, stiklą ir kt. Geriausias ir gražiausias pasirinkimas yra stiklas. Reguliarus valymas ir dezinfekavimas turėtų būti atliekamas pagal visų lygių švarių patalpų reikalavimus. Dažnis gali būti po kiekvienos operacijos, kelis kartus per dieną, kiekvieną dieną, kas kelias dienas, kartą per savaitę ir kt. Rekomenduojama, kad operacinis stalas būtų valomas ir dezinfekuojamas po kiekvienos operacijos, grindys – kasdien, sienos – kas savaitę, o patalpa – kas mėnesį pagal švarios patalpos lygį ir nustatytus standartus bei specifikacijas, o įrašai turėtų būti saugomi.
(2). Oro kontrolė švarioje patalpoje
Apskritai, būtina pasirinkti tinkamą švarios patalpos dizainą, atlikti reguliarią priežiūrą ir kasdienę stebėseną. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas plaukiojančių bakterijų stebėsenai farmacijos švariose patalpose. Erdvėje plaukiojančios bakterijos ištraukiamos plaukiojančių bakterijų mėginių ėmikliu, kad būtų ištrauktas tam tikras oro tūris iš patalpos. Oro srautas praeina per kontaktinį indą, pripildytą specialios kultūros terpės. Kontaktinis indas sugauna mikroorganizmus, o tada indas dedamas į inkubatorių, kad būtų suskaičiuotas kolonijų skaičius ir apskaičiuotas mikroorganizmų skaičius erdvėje. Taip pat reikia aptikti laminariniame sluoksnyje esančius mikroorganizmus, naudojant atitinkamą laminarinio sluoksnio plaukiojančių bakterijų mėginių ėmiklį. Veikimo principas yra panašus į erdvės mėginių ėmimo principą, išskyrus tai, kad mėginių ėmimo vieta turi būti laminariniame sluoksnyje. Jei sterilioje patalpoje reikia naudoti suslėgtą orą, taip pat būtina atlikti suslėgto oro mikrobinius tyrimus. Naudojant atitinkamą suslėgto oro detektorių, suslėgto oro slėgis turi būti sureguliuotas iki atitinkamo diapazono, kad būtų išvengta mikroorganizmų ir kultūros terpių sunaikinimo.
(3). Reikalavimai personalui švarioje patalpoje
Švariose patalpose dirbantis personalas turi būti reguliariai mokomas užterštumo kontrolės teorijos. Jie įeina į švarią patalpą ir išeina iš jos per oro šliuzus, oro dušus ir (arba) persirengimo kambarius, taip pat privalo dėvėti specialiai tam skirtus drabužius, dengiančius odą ir natūraliai ant kūno esančius teršalus. Priklausomai nuo švarios patalpos klasifikacijos ar funkcijos, personalo drabužiai gali reikalauti tik paprastos apsaugos, pavyzdžiui, laboratorinių chalatų ir gobtuvų, arba jie gali būti visiškai uždengti ir neatidengti jokios odos. Švarios patalpos drabužiai naudojami siekiant užkirsti kelią dalelių ir (arba) mikroorganizmų išsiskyrimui iš dėvinčiojo kūno ir aplinkos užteršimui.
Švarių patalpų drabužiai patys neturi išskirti dalelių ar pluošto, kad būtų išvengta aplinkos užteršimo. Toks personalo užterštumas gali sumažinti gaminių našumą puslaidininkių ir farmacijos pramonėje, be to, sveikatos priežiūros pramonėje tai gali sukelti kryžminę infekciją tarp medicinos personalo ir pacientų. Švarių patalpų apsaugos įranga apima apsauginius drabužius, batus, prijuostes, barzdos apdangalus, apvalias kepures, kaukes, darbo drabužius / laboratorinius chalatus, chalatus, pirštines ir pirštų apsaugas, rankoves ir batų bei batų uždangalus. Naudojamų švarių patalpų drabužių tipas turėtų atitikti švarią patalpą ir gaminio kategoriją. Žemo lygio švarioms patalpoms gali prireikti specialių batų su visiškai lygiais padais, kurie nestovi ant dulkių ar nešvarumų. Tačiau dėl saugumo priežasčių batų padai negali sukelti paslydimo pavojaus. Įeinant į švarią patalpą paprastai reikalingi švarūs drabužiai. 10 000 klasės švarioms patalpoms galima naudoti paprastus laboratorinius chalatus, galvos apdangalus ir batų uždangalus. 100 klasės švarioms patalpoms reikalingi viso kūno įtvarai, užtraukiami apsauginiai drabužiai, akiniai, kaukės, pirštinės ir batų uždangalai. Be to, švarioje patalpoje turėtų būti kontroliuojamas žmonių skaičius, vidutiniškai 4–6 m2/asm., o darbas turėtų būti atliekamas švelniai, vengiant didelių ir greitų judesių.
5. Dažniausiai naudojami švarių patalpų dezinfekavimo metodai
(1). UV dezinfekcija
(2). Dezinfekcija ozonu
(3). Sterilizavimas dujomis. Dezinfekavimo priemonės apima formaldehidą, epoksietaną, peroksiacto rūgštį, karbolio rūgšties ir pieno rūgšties mišinius ir kt.
(4) Dezinfekantai
Įprasti dezinfekavimo priemonės yra izopropilo alkoholis (75 %), etanolis (75 %), glutaraldehidas, chlorheksidinas ir kt. Tradicinis sterilių patalpų dezinfekavimo būdas Kinijos farmacijos gamyklose yra formaldehido fumigacija. Užsienio farmacijos gamyklos mano, kad formaldehidas daro tam tikrą žalą žmogaus organizmui. Dabar jos dažniausiai naudoja glutaraldehido purškimą. Steriliose patalpose naudojamas dezinfekantas turi būti sterilizuojamas ir filtruojamas per 0,22 μm filtro membraną biologinės saugos spintoje.
6. Švarių patalpų klasifikacija
Švarios patalpos klasifikuojamos pagal dalelių, leidžiamų viename oro tūryje, skaičių ir dydį. Dideli skaičiai, pvz., „100 klasė“ arba „1000 klasė“, nurodo FED-STD-209E, kuris nurodo 0,5 μm ar didesnių dalelių, leidžiamų viename kubiniame metre oro, skaičių. Standartas taip pat leidžia interpoliaciją; pavyzdžiui, SNOLAB taikomas 2000 klasės švarioms patalpoms. Diskretieji šviesos sklaidos oro dalelių skaitikliai naudojami ore esančių dalelių, lygių arba didesnių už nurodytą dydį, koncentracijai nurodytoje mėginių ėmimo vietoje nustatyti.
Dešimtainė reikšmė nurodo ISO 14644-1 standartą, kuriame nurodomas dešimtainis logaritmas nuo leistino 0,1 μm ar didesnių dalelių skaičiaus kubiniame metre oro. Pavyzdžiui, ISO 5 klasės švarioje patalpoje maksimali dalelių koncentracija yra 105 dalelės/m3. Tiek FS 209E, tiek ISO 14644-1 daro prielaidą, kad tarp dalelių dydžio ir dalelių koncentracijos yra logaritminis ryšys. Todėl nulinės dalelių koncentracijos nėra. Kai kurioms klasėms nereikia atlikti tam tikrų dalelių dydžių bandymų, nes koncentracija yra per maža arba per didelė, kad būtų praktiška, tačiau tokių tuščių rezultatų nereikėtų laikyti nuliais. Kadangi 1 m3 yra maždaug 35 kubinės pėdos, abu standartai yra maždaug lygiaverčiai matuojant 0,5 μm daleles. Įprastas patalpų oras yra maždaug 1 000 000 klasės arba ISO 9.
ISO 14644-1 ir ISO 14698 yra nevyriausybiniai standartai, kuriuos sukūrė Tarptautinė standartizacijos organizacija (ISO). Pirmasis taikomas švarioms patalpoms apskritai; antrasis – švarioms patalpoms, kuriose gali kilti biologinio užterštumo problema.
Dabartinės reguliavimo agentūros: ISO, USP 800, JAV federalinis standartas 209E (ankstesnis standartas, vis dar naudojamas). Vaistų kokybės ir saugos įstatymas (DQSA) buvo priimtas 2013 m. lapkritį, siekiant spręsti mirtinų vaistų gamybos ir rimtų nepageidaujamų reiškinių problemas. Federalinis maisto, vaistų ir kosmetikos įstatymas (FD&C įstatymas) nustato konkrečias žmonėms skirtų vaistų formulių gaires ir politiką. 503A priežiūrą atlieka įgalioti darbuotojai (vaistininkai/gydytojai), kuriuos atlieka valstijų arba federalinės įgaliotos agentūros. 503B yra susijęs su paslaugų teikimo užsakomosiomis paslaugomis ir reikalauja tiesioginės licencijuoto vaistininko priežiūros, ir nebūtinai turi būti licencijuota vaistinė. Įstaigos gauna licencijas per Maisto ir vaistų administraciją (FDA).
ES GMP gairės yra griežtesnės nei kitos gairės ir reikalauja švarios patalpos, kad būtų galima atlikti dalelių skaičiavimą tiek eksploatacijos metu (gamybos metu), tiek ramybės būsenoje (kai gamyba nevyksta, bet patalpos oro valymo įrenginys įjungtas).
8. Laboratorijos naujokų klausimai
(1). Kaip patenkama į švariąją patalpą ir iš jos išeinama? Žmonės ir prekės patenka ir išeina pro skirtingus įėjimus ir išėjimus. Žmonės patenka ir išeina pro oro šliuzus (kai kuriuose yra oro dušai) arba be jų ir dėvi apsaugines priemones, tokias kaip gobtuvai, kaukės, pirštinės, batai ir apsauginiai drabužiai. Tai skirta sumažinti ir blokuoti dalelių patekimą į švariąją patalpą žmonių. Prekės patenka ir išeina iš švariosios patalpos per krovinių kanalą.
(2). Ar yra kokių nors ypatingų švarios patalpos dizaino savybių? Švarios patalpos statybinių medžiagų pasirinkimas neturėtų skleisti jokių dalelių, todėl pirmenybė teikiama epoksidinei arba poliuretano grindų dangai. Naudojamos poliruoto nerūdijančio plieno arba milteliniu būdu dažytos mažaanglio plieno sumuštinių pertvaros ir lubų plokštės. Stačiakampiai kampai vengiami naudojant lenktus paviršius. Visos jungtys nuo kampo iki grindų ir nuo kampo iki lubų turi būti sandarinamos epoksidiniu sandarikliu, kad būtų išvengta dalelių nusėdimo ar susidarymo jungtyse. Švarios patalpos įranga suprojektuota taip, kad kuo mažiau užterštų orą. Naudokite tik specialiai pagamintas šluostes ir kibirus. Švarios patalpos baldai taip pat turėtų būti suprojektuoti taip, kad skleistų kuo mažiau dalelių ir būtų lengvai valomi.
(3). Kaip pasirinkti tinkamą dezinfekavimo priemonę? Pirmiausia reikia atlikti aplinkos analizę, kad būtų patvirtintas užterštų mikroorganizmų tipas, atliekant aplinkos monitoringą. Kitas žingsnis – nustatyti, kuris dezinfekantas gali sunaikinti žinomą mikroorganizmų skaičių. Prieš atliekant kontaktinio laiko mirtingumo testą (mėgintuvėlio skiedimo metodas arba paviršiaus medžiagos metodas) arba AOAC testą, reikia įvertinti esamus dezinfekantus ir patvirtinti, kad jie tinkami. Norint sunaikinti mikroorganizmus švarioje patalpoje, paprastai yra dviejų tipų dezinfekavimo priemonių rotacijos mechanizmai: ① Vieno dezinfekavimo priemonės ir vieno sporicido rotacija, ② Dviejų dezinfekavimo priemonių ir vieno sporicido rotacija. Nustačius dezinfekavimo sistemą, galima atlikti baktericidinio veiksmingumo testą, kuris padės nustatyti dezinfekavimo priemonių parinkimo pagrindą. Atlikus baktericidinio veiksmingumo testą, reikia atlikti lauko tyrimą. Tai svarbi priemonė įrodyti, ar valymo ir dezinfekavimo standartinės operacijos (SOP) ir dezinfekavimo priemonės baktericidinio veiksmingumo testas yra veiksmingi. Laikui bėgant gali atsirasti anksčiau neaptiktų mikroorganizmų, taip pat gali pasikeisti gamybos procesai, personalas ir kt., todėl valymo ir dezinfekavimo standartines operacijas (SOP) reikia reguliariai peržiūrėti, siekiant patvirtinti, ar jos vis dar taikomos esamai aplinkai.
(4). Švarūs koridoriai ar nešvarūs koridoriai? Milteliai, tokie kaip tabletės ar kapsulės, yra švarūs koridoriai, o sterilūs vaistai, skysti vaistai ir kt. – nešvarūs koridoriai. Paprastai mažai drėgni farmacijos produktai, tokie kaip tabletės ar kapsulės, yra sausi ir dulkėti, todėl yra didesnė kryžminės taršos rizika. Jei slėgio skirtumas tarp švarios zonos ir koridoriaus yra teigiamas, milteliai išbėgs iš patalpos į koridorių ir greičiausiai bus perkelti į kitą švarią patalpą. Laimei, dauguma sausų preparatų sunkiai palaiko mikrobų augimą, todėl paprastai tabletės ir milteliai gaminami švarių koridorių patalpose, nes koridoriuje plaukiojantys mikroorganizmai neranda aplinkos, kurioje galėtų klestėti. Tai reiškia, kad patalpoje yra neigiamas slėgis koridoriuje. Sterilių (apdorotų), aseptinių arba mažai biologiškai aktyvių ir skystų farmacijos produktų atveju mikroorganizmai paprastai randa palaikančias kultūras, kuriose gali klestėti, o sterilių apdorotų produktų atveju net vienas mikroorganizmas gali būti katastrofiškas. Todėl šios patalpos dažnai projektuojamos su nešvariais koridoriais, nes siekiama, kad potencialūs mikroorganizmai nepatektų į švarią patalpą.
Įrašo laikas: 2025 m. vasario 20 d.